环卫处个人工作总结痤疮模型的研究现状

2021年1月17日发(作者：岑家梧)
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痤疮模型的研究现状




【关键词】

痤疮
;
模型
;
致病因素
;
细胞因子



Abstract: As the pathogenesis of acne
vulgaris
is
complex,the
experimental
models
of
acne
vulgaris
for
different
pathogeneses
are
not
the
same.
So
far,the
experimental
models
for
acne
mainly
include in vivo animal models and in vitro
models.
In
vivo
animal
models
mainly
include
rabbit
ear
model,golden
hamster
model,rhino
mouse
model,Mexican
hairless
dog
model,and
so
on.
In
vivo
models
mainly
include
keratinocytes
culture
and
sebocyte
culture.
The
experimental
methods
in
the
recent
years
are
summarized in
this
review in
order to
select proper animal models in experiment
and provide experimental platform for the
screening of antiacne agnets for prevention --------------------
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and control of acne vulgaris in the future.


Key
words:acne
vulgaris;model;etiological factor;cytokines


痤疮为常见的皮脂腺疾病
,
其发病率
高
,约
90%
以上青春期男女可有程度不等
的痤疮发生。该病主要发生在面部
,
使皮
肤受到不同程度的损害。人们建立了痤
疮的病理模型来探讨痤疮的发病机制，< br>以模型为实验对象进行痤疮的诱导生
成、药物对痤疮的抑制等方面的研究。
尽管各种痤疮 模型有其局限性，但是对
于痤疮发病机制的探讨和开发临床应用
的药物具有重要意义。旨在对近 几年的
实验研究方法进行归纳，以利于在实际
应用中选择适合的模型。





1
痤疮产生的原因



痤疮是侵犯毛囊皮脂腺单元的一种
疾病，在正常的代谢过程中，毛囊皮脂
腺导管上皮细胞脱屑 ，
皮脂腺分泌皮脂，
皮脂腺携带脱屑从毛囊口排除，其中毛
囊可以寄生大量的皮肤正常 菌群，例如
痤疮丙酸杆菌、需氧葡萄球菌等。不正
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常的因素导致的性激素紊乱和皮脂腺痤
疮丙酸杆菌
(Propionibacterium
acnes)
的
大量繁殖、皮脂腺导管的异常角化、皮
脂的大量分泌导致了痤疮的产生。



激素



雄激素支配了皮脂腺的发育和皮脂
的 分泌。
皮肤中睾酮在
5α
还原酶的作
用下转变为更具效力的二氢睾酮
(DHT)
，
DHT
是激发皮脂增生的主要原因，其可
与皮脂腺细胞内受体结 合，刺激皮脂腺
细胞的增生和分泌
[1]
。对犀鼠耳朵使用
DHT,
能通过上调反应固醇调节元件结合
蛋白
(SREBP)
通路促进皮质细胞增生、
分
化、促进皮脂生成
[2]
。皮脂腺受雄性激
素刺激后使皮脂腺增生，合成 分泌的皮
脂增多且浓稠。同时，毛囊皮脂腺角化
过度而使排泄皮脂的通道变窄，皮脂增
多但排泄不畅，厌氧环境促进了痤疮丙
酸杆菌
()
繁殖，形成了皮脂增生
-< br>排脂受
阻
-
细菌感染为轴心的痤疮发病机制。青
春期雄激素水平增高， 同时皮脂腺对雄
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激素的敏感性增高，导致了青春期好发
痤疮。痤疮与毛囊皮脂腺 单位雄激素受
体
(AR)
对雄激素的敏感性有关。下丘脑
的促皮质素释放激素
(CRH)
系统也能诱
导脂质和类固醇的生成，该系统的异常
也易导致痤疮的 发生。



细胞因子



细胞因子是 一类免疫细胞
(
淋巴细
胞、
单核巨噬细胞
)
和相关细胞(
成纤维细
胞、内皮细胞
)
产生的调节细胞功能的高
活性多功能 低分子蛋白质。各种细胞因
子在痤疮发病过程的多个环节，如皮脂
腺导管的角化过度、粉刺形成 、炎症反
应中起了重要的作用。研究发现多种细
胞因子都和痤疮有关，包括
(sIL< br>TNF
α
、
IL
1
、
IL
6
、IL
2R
、
8
等
[3])
。
体外培养皮质细胞 研究中发现和脂
多糖
(LPS)
能明显上调促炎症因子的表
达，脂多糖能刺激 皮质细胞基质细胞源
性因子
(CXCL8)
、
TNF
~ 4 ~

α
和
IL
1α
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的释放
,
能刺激
CXCL8 < br>和
TNF
放
[4]
，
而
CRH
可通过一个< br>IL
的信号通路增强
IL
(POMC)
系统中，
α
肽 能抑制
IL
1β
6
和
IL
促黑激素
(α
诱 导的
IL
α
的释
1β
依赖
8
的释
MSH)
8
的释
MSH
被
放
[5]
。
在
前
阿
片
黑
素
细
胞
皮
质
激
素
放，在痤疮的炎症机制中，
α
认为是一个中枢促炎症介质
[6]
。在 皮质
细胞表面发现能表达活性血小板活性因
子受体
(PAF
R)
，< br>PAF
R
和调节炎性
2
、
前列
介质表达有关，
包括环氧合酶
腺素
E
和
IL
8
。对比痤疮女性患者和2R
的水平，
发现患
正常女性血清
sIL
者的
sIL< br>2
的水平明显大于正常组
(P

2
痤疮模型



在体动物模型

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兔耳模型
(rabbit ear model)


兔耳模型是 最常用的痤疮药物抗角
化实验模型。
自
1941
年，
Adams等首次
使用兔耳内表面为模型寻找导致痤疮的
物质以来，兔耳痤疮动物模型的应用已
经超过了半个世纪。美国皮肤病学会在
1989
年制定了兔耳模型的使用规范，证
明 兔耳痤疮模型是进行寻常痤疮研究的
合适动物模型，该模型具有可靠性高、
重复性好的特点。制 备兔耳模型时，通
常于家兔内侧面耳管开口处
2
cm×
2
cm
范围，每日涂煤焦油
1
次，每次

mL
，
连续
14 d
。采用涂抹油酸，连续
14 d
造
模，也取得了相同结果。兔耳模型与人
不同，刺激物作用延长不能产生激发粉
刺， 相反，刺激时间过长可导致角化细
胞的溶解，拮抗了粉刺的形成。用煤焦
油连续涂
2< br>周形成的粉刺模型效果最好
[16]
。
在实验中也有选用雄性家兔，
使 其
体内的雄性激素对皮脂腺具有一定得刺
激作用，同时在其皮脂腺分泌旺盛的情
况下， 其表面涂油酸使其毛囊孔堵塞，
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并皮内注射表皮葡萄球菌使其感染，最
终使毛囊腔扩 大，
形成微痤疮
[17]
。
造模
成功的兔耳涂药处可见局部组织明显 增
厚、变硬、粗糙，毛囊口有黑色角栓，
呈黑头粉刺状，毛囊口隆起呈丘疹状，
整个兔 耳表面粗糙。通过电镜下观察可
见角化的细胞出现许多脂滴
;
毛囊上皮细
胞中 张力微丝、桥粒增多
;
细胞中透明角
质颗粒增多并变大
;
线粒体肿胀 ，嵴间隙
增大、断裂，部分形成髓鞘样结构，粗
面内质网扩张。






兔耳痤疮模型往往侧重于该模型角
化异常的特点，多用于角质 溶解药物的
筛选。痤疮发病与性激素水平的紊乱、
皮脂功能亢进有重要关系。肾上腺产生
弱雄激素作用的硫酸脱氢异雄酮在进入
皮脂腺细胞后，在酶的作用下生成雄烯
二酮，
然后形成睾酮，
5
α
还原酶再将
睾酮转化为活性更强的二氢睾酮，睾酮
和二氢睾酮与雄激素受体结合进入细胞
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核，
与
DNA
上特定基 因结合，
影响靶基
因读取速度，从而导致皮脂分泌增多。
通过测定兔血清中睾酮水平， 发现加味
枇杷清肺颗粒能通过降低血清睾酮水平
改善兔耳角化程度，并呈量效关系
[1 8]
。
在痤疮患者面部皮脂腺周围可见较多与
P
物质相关的神经纤维呈强免疫 反应性，
而正常志愿者确很少观察到。
P
物质通
过单核细胞能促进
I L
1
和
IL
6
等
前炎症细胞因子的产生和释放，增强中性粒细胞和皮肤血管内皮细胞产生
IL
8
，
并借此积极影响和调节皮肤免 疫和炎
症反应，
陈德宇等
[19]
发现治疗前模型兔
局部皮损呈P
强阳性，进一步说明痤疮
的发病机制可能是于感染或皮脂分解物
或其他刺激物进 入皮肤，引起皮肤组织
细胞、肥大细胞、免疫细胞等产生
P
，
P
又通 过单核细胞诱导
IL
1
和
IL
6
等前炎症因子的释放和表达 ，加剧痤疮
的炎症反应，加重角质形成细胞过度增
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生角化，导致粉刺形成。痤疮患者多项
血液流变学指标均高于正常对照组，表
明痤疮患者血液存在
“
高黏
”
的特性。使
用药物对兔耳痤疮模型进行治疗，发现
可以通过降低全血高切黏度、全血低 切
黏度、
红细胞压积
[20]
改善血液的微循环
而达到治疗痤疮的目 的，这说明血液流
变学的异常是导致痤疮的重要原因之
一。



犀鼠
(rhino mouse)


犀鼠是具有
RH< br>基因的突变无毛小
鼠，
RH
基因是一对无毛等位基因。
犀鼠
模 型一般用于检测药物的局部抗角化、
溶解粉刺的治疗作用。在
4
个月大的时
候 ，于毛发退行期存在的缺陷，导致第
一次退行期不可逆的永久脱毛。这些皮
肤伪黑头粉刺原来的 毛囊单位，这些毛
囊充满角质细胞残骸和皮脂。
7
～
8
周以
后，这些毛囊皮脂腺逐渐被皮脂和过多
积累的角化细胞残骸挤胀，形成类似人
类黑头粉刺的生理 结构。在犀鼠模型上
使用维甲酸能产生类似在人皮肤上的粉
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刺溶解作用，犀鼠被认为是一个合适的
研究药物粉刺溶解作用的模型。
Vitamin
D3
类似物马沙骨化醇以往用于银屑病
的治疗，具有影响角蛋白细胞终末分化
的功能。
Hayashi
等
[21]
使用马沙骨化醇
和维甲酸、阿达 帕林在犀鼠模型上使用
并比较其疗效，发现马沙骨化醇在降低
椭圆囊直径和大小方面和维甲酸具 有相
同的作用，而且能增强皮肤屏障功能。
但马沙骨化醇的作用机制不同于维甲
酸，对 其机制的深入研究有利于马沙骨
化醇在临床上的使用。
Salvador[22]
在研
究中采用荧光激发光谱对犀鼠皮肤进行
实时监测，发现粉刺小囊内容物在紫外
光的照射 下激发出荧光，通过建立荧光
和犀鼠皮肤组织相关联的图谱，显示出
小囊中的内容物具有特征荧 光。使用维
甲酸后，在
295
nm
和
370
nm
处荧光具
有明显的改变，而且和维甲酸的使用量
成正比。
共焦显微镜检查
[ 23](RCM)
目前
也被用来对犀鼠皮肤进行实时检测，在
使用维甲酸后，可以观察 到椭圆囊中的
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毛囊角质栓被消除，椭圆囊逐渐转变为
正常的滤泡结构。建立痤疮中相关 物质
的特征荧光光谱谱图，或许可以成为一
种的重要非破坏性的痤疮检测手段。



墨
西
哥
无
毛
犬

(mexican
hairless
dog)


墨 西哥无毛犬是于常染色体半致死
突变导致的复杂的发育错误的产物，其
中包括牙床发育不良，< br>早期的胸腺退化，
无毛和众多的粉刺。这些粉刺几乎是开
放的，多数粉刺的直径小于几毫 米。不
同于目前使用的大多数模型都是来自化
合物的刺激，这些粉刺和人类的粉刺一
样 都是自发产生的。墨西哥无毛犬背面
和侧面都可以观察到色素沉积和角蛋白
滤泡栓塞，临床观察 发现和人的粉刺在
组织学上类似。堵塞的滤泡中填充大量
的角化物质和发育良好的皮脂腺，墨西
哥无毛犬身上的粉刺在组织学上和人类
的粉刺极度相识。在无毛犬背部使用浓
度分别为
%
和
%
维甲酸霜剂和
%
维甲酸
液
[24]
，每日
1
次，每周
5
次，持续
14
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~ 11 ~

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周 。进行组织切片，可以发现这些药物
能在无毛犬身上产生程度不同但效果相
同的作用，在第3
周，角质填充凹陷出
现了一个明显的降低，皮肤表面逐渐变
得光滑。

在第
2
个月，大的开口的粉刺
开始消退。同时，皮肤颜色逐渐变淡并
趋于一致。在试验最后，皮肤表面的蜡
质消失。该实验证实了维甲酸具有溶解
痤疮的作用。墨西 哥无毛犬的粉刺不同
于人类的粉刺破裂后会有继发痤疮的炎
性改变，这也就限制了墨西哥无毛犬 只
能作为检测药物的去粉刺能力的动物模
型，此外该模型并没有检测到病菌的入
侵，墨 西哥无毛犬高昂的成本限制了其
在实验中的广泛使用，目前该模型已不
多用。






金黄地鼠
(golden hamster)


金黄地鼠作为痤疮动物模型可以提
供雄激素控制的皮 脂腺系统。金黄地鼠
背部两侧皮脂腺斑厚度面积和体内雄性
激素含量相关，此器官中三类结构对 雄
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~ 12 ~

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激素敏感：皮脂腺细胞、色素性粗毛、
真皮中的黑色素细胞，如果把雄性金黄
地鼠阉割，皮脂腺会出现萎缩，色素性
粗毛退行性变，真皮中色素消失。



金黄地鼠目前多用于研究药物的抗
雄性激素作用。痤疮与毛囊皮脂腺单位
雄 激素受体
(AR)
对雄激素的敏感性有
关，
AR
的数量能决定雄激素 的表达，
从
而控制皮脂的分泌。金黄地鼠在接受黄
白痤疮膏外涂
20 d后，通过放射配体结
合分析法测定金黄地鼠的白细胞雄激素
受体含量，放射性免疫法检测金 黄地鼠
血清中睾酮的水平，发现黄白痤疮膏实
验组皮脂腺斑中皮脂腺数量减少、体积
减 少、排列疏松、腺体分泌功能降低，
而且白细胞雄激素受体
(AR)
具有明显的
降低，而血清睾酮水平无明显变化
[25]
，
说明该药能通过对雄激素受体的竞争性
抑制来抑制雄性激素对皮脂腺斑的刺激
[26]
。
BRL7660
是 一个
16
，
16
位取代的
雄甾烯，在金黄地鼠模型中，实验中发现
BRL7660
能明显抑制睾酮刺激引起的
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~ 13 ~

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皮脂分泌增多，
但不能抑制
DHT
引起的
皮脂分泌增多。
BRL7760
被认为是一 个
5α
还原酶抑制剂。
在皮肤中睾酮在
5α
还原酶的作用下转变为更 具效力的
DHT
，
DHT
是激发皮脂增生的主要原因。



对金黄地鼠耳廓进行紫外线
B
光谱
(UVB)
照射能使皮 质细胞和毛囊皮脂腺
单位形态学和功能发生异常，例如皮脂
腺增生、皮脂合成增加、滤泡角蛋白 细
胞过度角化等。使用该模型发现川陈皮
素能抑制二酰基甘油酰基转移酶
(DGAT)
依赖的三酰基甘油类
(TG)
合成和皮质
细胞增生
;
此外， 使用川陈皮素能观察到
促进皮脂腺的积累的皮脂的排出，这个
作用被认为是和川陈皮素通过增加 细胞
内
CAMP
水平有关。使用蛋白蛋白激酶
A(PKA)
抑制剂< br>H
89
能抑制川陈皮素
的促分泌功能，
川陈皮素激活
PKA< br>活性
也被认为是可能的促分泌机制
[27]
。



猪
(porcine)
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~ 14 ~

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于体积、生理学、组织器 官发育和
疾病进程等方面与人类有较多相似
,
猪是
仅次于灵长类动物的重要哺 乳动物模
型。猪耳朵前部皮脂腺在解剖学结构上
类似人面部皮肤皮脂腺。临床上氨基酮
戊酸光动力疗法
(ALA
PDT)
被用于治
疗痤疮、
银屑病、
光化性角化病等，
ALA
PDT
取决于
ALA
能被代谢成卟啉类< br>物质，对猪耳朵前部进行
ALA
PDT
后，通过荧光显微镜检查能观察到卟啉< br>类的积累，
显示猪耳朵对
ALA
的代谢和
人一致。表明猪耳朵前部是一 个合适的
动物模型
[28]
。



大鼠
(rat)


此模型主要用来研究痤疮的炎症发
病 机制，并且可以鉴定抗痤疮药物的抗
菌疗效。制备痤疮炎症模型时，通常采
用大鼠耳廓皮内注射 丙酸杆菌菌液，于
制备第
2
天，用无菌针头挑取耳廓肿胀
部位，涂皿，厌氧罐 中培养
48
h
，证明
--------------------
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