-
非
编
码
R
< br>N
A
的
分
类
及
其
功
能
总
结
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1.
非编码
RNA
的分类及概念
1.1
分类
非编码
RNA(non-coding RNA)
是指转录组中不翻译为蛋白质的
RNA
分子。
包括相对分子量较小的
核内小分子
RNA(small nuclear RNA
p>
,
snRNA)
、
核仁小分子
RNA(small nucleolar RNA
s
,
snoRNA)
、
微
RNA(microRNA
,
miRNA)
、
piwi-interacting RNA(piRNA)
干扰小
RNA
(
Small
interfering RNA
,
siRNA
)
以及相对分子量较大的
长非编码
RNA(long non-coding RNA<
/p>
,
lncRNA)
等。
< br>
1.2
概念:
snRNA
:核内小分子
RNA(small
nuclear RNA)
,它是真核生物转录后加工过程
中<
/p>
RNA
剪接
体(
spliceosome
)的主要成分,参与
mRNA
前体的加工
过程。
snoRNA
:核仁小分子
RNA
p>
(
small nucleolar
RNAs
),它在核糖体
RNA
的生
物
合成中发挥作用,另外还能够指导
snRNA
、
tRNA
和
mRNA
的转录后
修饰。
miRNAs
:微小
RNA
(
p>
microRNAs
),是一类由内源基因编码的长度约为
22
个
核苷酸的非编码单链
RNA
分子,通过与靶标
mRNA
的
3'
端非翻译区
(3'-untranslated
region
,
3'-UTR)
特异性
结合,从而引起靶标
mRNA
分子
的降
解或翻译抑制,在动植物中参与转录后基因表达调控。
piRNAs
(
Piwi-inter
actingRNA
):
piRNA
基
因是一类长度为
24
?
32 nt
p>
的的单链
小
RNA
,有很强的正义链和反义链专一性,其
5'
端第一个核苷酸有
尿
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嘧啶倾向性,
3'
端被
2'-O-
甲基化修饰,这类末端修饰可防止成熟体
piRNA
基因降解
.piRNA
主要
与
PIWI
亚家族成员
Piwi
蛋白或
AGO3
蛋
白
质结合而发挥作用。
siRNA
:
干扰小
RNA
(
Small
interfering RNA
),是一种小
RNA
分子,由
Dicer
酶加工而成。双链
RNA
经酶切后会形成很多小片段,
siRNA
是
siRISC
的主要成员,激发与之
互补的目标
mRNA
的沉默。
lncRNA
:长链非编码
RNA
(
Long non-coding RNA
),
lncRNA
是长度大于
200
个核苷酸的非编码
RNA
。研究表明,
lncRNA
在剂量补偿效应、表观遗
传调控、细胞周期调控和细胞分化调控等众多生命活动中发挥重
要作
用,成为遗传学研究热点。
mi
RNA
和
siRNA
的区别主要有两点
:(
1
)
miRNA
< br>是内源性的,是生物体
基因的表达产物;
siRNA
p>
是外源性的,来源于病毒感染、转座子或转基因靶
点。(
2
)
miRNA
是由不完
整的发卡状双链
RNA
,经
Drosh
a
和
Dicer
酶加工而
成;
siRNA
是由完全互补的长双链
RNA
,经
Dicer
酶剪
切而成。
图:
莫小燕等,非编码
RNA
在肿瘤细胞糖代谢中的调控作用<
/p>
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1.3 siRNA
、
miRNA
p>
及
piRNA
的生物合成
< br>
[3]
a
:
(
人类
)siRNA
来源于长的双链
R
NA
分子
,
经
Dicer
酶剪切为
21-25nt
的
双链
RNA
片段,
Dicer
酶和
dsRNA
结合蛋白将
siRNA
二聚体装载至
Argonaute
蛋白
(
AGO2
)而发挥
作用;
b
:
(
人类
)miRNA
由内源性的生物体基因产生含有发卡
结构的
65-70nt
长的
pri-
miRNA
,该发卡结构在细胞核内经
Drosha-
DGCR8
复合
物加工产生
pre-
miRNA
。在细胞浆内,
pre-miRNA
进一步经
Dicer
酶剪切为
miRNA-miRNA*
二聚体(其中
miRNA
为引导链,
miRNA*
为信息链),装载<
/p>
至
Argonaute
蛋白
1(AGO1)
而发挥作用。<
/p>
c
:
(
鼠类
p>
) piRNA
的生物合成尚不清
楚。<
/p>
piRNA
来源于单链
RNA
前体,而且不依赖于
Dicer
酶。产生的初级
正义
piRNA
倾向于与
MILI
结合,在出生前的睾丸、
MILI
和
MIWI2
均参与复制周
期,在次级反义
piRNA
中
< br>MIWI2
比
MILI
更为
丰富,次级反义
piRNA
可能直
接裂
解转座子
mRNA
。
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图:于红,表观遗传学
p>
:
生物细胞非编码
RNA
< br>调控的研究进展
2
、
MicroRNA
的功能
2.1 miRNA
参与细胞自噬调控
[1]
。
在自噬的启动
p>
(induction)
、囊泡成核
(ve
sicle
nucleation)
、囊泡延伸
(vesicle
elongation)
、自噬回收
(Ret
rieval)
与囊泡融合
(fusion)
< br>等几个阶段中均参与调控。
此外,
miRNA
也可通过其他方式调节细胞自噬。直接调控,直接作用的位点目
前发现有<
/p>
:
对
STMN1
基因(该基因编码的
Stathmin
蛋白被发现参与自噬调<
/p>
控),
DRAM2
,
IRGM
,线粒体自噬受体
FUNDC1
和
NIX
等。间接调控,即
通过对细胞分子通路中重要的调控性蛋白进行调控,从而间接地调控自噬的过
程。调控靶
点有:
SMAD4
,
FOXO3
,
ATM
,
RUNX
3
,
p53
;
EZH2
,
PI3K/AKT
通路,<
/p>
hnRNP A1
,
EGFR
等。
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图:陈月琴等,非编码
RNA
与细胞自噬调控
< br>
2.2
参与表观遗传调控
[3]
miRNA
可通过调控组蛋白修饰引起染色质重塑。即
miRNA
可通过调控组
蛋白的修饰而参与
TGS
。
miRNA
还可通过
调控
DNA
甲基化酶的表达而影响
DN
A
甲基化参与
TGS
。
2.3
在肿瘤中的调节机制
[4]
2.3.1
对致癌基因的调节。
<
/p>
在肿瘤细胞中表达水平升高的
miRNA
被认为是致癌基因,通过抑制抑癌
基因和(或)抑制控制细胞分化和凋亡的基因来促进肿
瘤进展。首先,
miR-17-
92
群
簇被认为在肿瘤细胞调节中起重要作用,
miR-17-92
群
簇可能通过调节两
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个抑癌基因
---PTEN
和视网膜母细胞瘤基因(
RB
)家族的成员甙
Rb2/ p130
的
基因促进肿瘤进展。
PTEN
通过
PI3K-AKT / PKB
通路促进凋亡。其次,
miR-
17-92
群簇对细胞周期和增殖的作用部分是通过
对
E2F
转录因子基因调节实
现。最后
,
miR-17-92
群簇通过
ARF
-p53
基因通路抑制细胞凋亡,进而促进肿
瘤的发展。此外,
miR-372
和
miR-373
p>
是另外两个致癌的
miRNA
,通过直接抑
制抑癌基因
LATS2
的表达来解除的
p53
介导的对细胞周期依赖性蛋白激酶
(
CDK
)的抑制,进而促进细胞增殖和肿瘤进展。人类睾丸
生殖细胞肿瘤的发
生中涉及这一机制。
2.3.2
对抑癌基因的调节。
p>
在肿瘤细胞中表达水平降低的
miRNA
的
被认为是抑癌基因,通过抑制致癌
基因和(或)抑制控制细胞分化和增殖的基因来抑制肿
瘤进展。
let-7
的家族的
miRN
A
的在许多肿瘤中表达下调,其作用的靶基因可能是
RAS
p>
致癌基因,包
括肺癌和乳腺癌
.miR-2
9
家族成员通过靶向结合抗凋亡蛋白基因
MCL1
和致癌
基因
TCL1
表现出
抑癌作用。此外,在白血病患者、垂体腺瘤患者中
miR-15
和
miR-1
均表现出表达的抑制。
2.4
参与糖代谢的调控
[6]
2.4.1 miRNA
通过调控己糖激酶基因表达影响肿瘤细
胞的糖代谢
。乳腺癌细胞
中白介素
-6
(
IL-6
)和
miR-155
均可通过上调
hk2
基因表达来促进糖酵解。而
miR-125a/ b
和
miR-143
是
hk2
的反向调节者。
2.4.2 miRNA
< br>通过调控磷酸果糖激酶基因表达影响肿瘤细胞的糖代谢。
人肺腺
< br>癌中肌型磷酸果糖激酶(
PFKM
)和糖酵解均上调,而
miR-320a
可以下调
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