-
细菌耐药性
细菌耐药性
(Resistance to Drug )
又称抗药性，系指细菌对于抗菌药物作用的耐受性，
耐药性一旦产生
，
药物的化疗作用就明显下降。
耐药性根据其发生原因可分为获
得耐药性和
天然耐药性。
自然界中的
病原体，
如细菌的某一株也可存在天然耐药性。
当长期应用抗生
素时，
占多
数的敏感菌株不断被杀灭，
耐药菌株就大量繁殖，
代替敏感菌株，
而使细菌对该种药物的耐
药率不断升高。目前认为后一种方式是产生耐药菌的主要原因。为了保持抗生素的有效性
，
应重视其合理使用。
折叠
产生原因
细菌耐药性是细菌产
细菌耐药性
生对抗生素不敏感
的现象，
产生原因是细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式。
天然抗生素是
细菌产生的
次级代谢产物
，
用于抵御其
他微生物，
保护自身安全的化学物质。
人类将细菌产生的这种物
质制成
抗菌药
物用于杀灭感染的微生物
，
微生物接触到抗菌药，
也会通过改变
代谢途径
或制
造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物。
分类
耐药性可分为固有
耐药
(intrins
细菌耐药性
ic
resistance)
和获得性耐药
(acquired resistance)
。
固有耐药性<
/p>
又称天然耐药性，是由
细菌染
色体
基因决定、代代相传，不会改变的，如链球菌对
氨基糖苷类抗生素
天然耐药
;
肠道
G
-
杆
菌对
青霉素
天然耐药
;
铜绿假单胞菌
对多数抗生
素均不敏感。获得性耐药性是由于细菌与抗
生素接触后，由
质粒
介导，通过改变自身的
代谢途径
，使其
不被抗生素杀灭。如
金黄色葡萄
球菌
产
生
β
-
内酰胺酶而耐药。细菌的获得性
耐药可因不再接触抗生素而消失，也可由质粒
将耐药
基因转移<
/p>
个染色体而代代相传，成为固有耐药。
病理机制
1
、
产生灭活酶
:
细菌产生灭活抗
细菌耐药性
菌药物的
酶使抗菌药物失活是耐药
性产生的最重要机制之一，
使抗菌药物作用于细菌之前即被酶破坏
而失去抗菌作用。这些灭活酶可由
质粒
和染色体基因表达。<
/p>
β
-
内酰胺酶
:
由染色体或质粒介
导。对
β
-
内酰胺类抗生素
耐药，使
β
-
内酰胺环裂解而使该抗生素丧失抗菌作用。
β
-
内酰胺
酶的类型随着新
抗生素在临床的应用迅速增长，详细机制见
β
-
内酰胺类抗生素章。
氨基苷
类抗生素钝化酶
:
细菌在接触到氨基苷类抗生素后产生钝化酶使后者失去抗菌作用，常见的
氨基苷类钝化酶有乙酰化酶、
腺苷
化酶
和
磷酸化酶
，
这些酶的基因经质粒介导
合成，
可以将
乙酰基
、
腺苷酰基和磷酰基连接到氨基苷类的氨基或羟基上，
使氨基甘类的结构改变而失
去
抗菌活性
;
其他酶类
:
细菌可产生
氯霉素乙酰转移酶
灭活氯霉素
;
产生酯酶灭活
大环内酯
类抗
生素
;
金黄色葡糖球菌产生
核苷
转移酶灭活林可霉素。
2
、
抗菌药物作用靶位改变
:
由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白，
降低与
抗生素的亲和力，
使抗生素不能与其结合，
导致抗菌的失败。
如肺炎链球菌对青霉素的高度
耐药就是通过此
机制产生的
;
细菌与抗生素接触之后产生一种新的原来敏感菌没
有的靶蛋
白，
使抗生素不能与新的靶蛋白结合，
产生高度耐药。
如
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
(MRSA)
比敏感的金黄色葡萄球菌的
青霉素
结合蛋白
组成多个青霉素结合蛋白
2a(PBP2a);
靶蛋白数
量的增加，
即使药物存在时仍有足够
量的靶蛋白可以维持细菌的正常功能和形态，
导致细菌
继续生长
、
繁殖，
从而对抗抗菌药物产生耐药。
如肠球菌对
β
-
内酰胺
类的耐药性是既产生
β
-
内酰
胺酶又增加青霉素结合蛋白的量，
同时降低青霉素结合与抗生素的亲和力，
形成多重耐
药机制。
[1]
3
、
改变细菌外膜通透性
:
很多广谱抗菌药都对铜绿假单胞菌无效或作用很弱，
主要是抗
菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，
故产生天然耐
药。
细菌接触抗生素后，
可以通过改变
通道蛋白
(porin)
性质和数量来降低细菌的膜通透性而产
生获得性耐药性。
正常情况下
细菌外
膜
的通道蛋白以
OmpF
和
OmpC
组成非特异性
跨膜通道
，
允许抗生素等药物分子进入菌体，
当细菌多次接触抗生素
后，菌株发生突变，产生
OmpF
蛋白的
结构基因
失活而发生障碍，
引起
Om
pF
通道蛋白丢失，导致
β
-
内酰胺
类、喹诺酮类等药物进入菌体内减少。在铜绿假
< br>单胞菌还存在特异的
OprD
蛋白通道，
该通道晕粗亚胺培南通过进入菌体，
而当该蛋白通道
丢
失时，同样产生特异性耐药。
[1]
4
、影响主动流出系统
:
某些细菌能将
进入菌体的药物泵出体外，这种泵因需能量，故称
主动流出系统
(active efflux system)
。由于这种主动流出系统的存在及它对
抗菌药物选择性
的特点，使大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、
表皮
葡萄球菌
、铜绿假单胞菌、空肠弯曲杆菌对
四环素、氟喹诺酮类
、大环内酯类、氯霉素、
β
-
内酰胺<
/p>
类产生多重耐药。细菌的流出系统由
蛋白质组成，主要为膜蛋白。
这些蛋白质来源于
4
个家族
:
①
ABC
家族
(ATP
-binding
cassettes transporters);
②
MF
家族
(major
facilitator superfamily);
③
RN
D
家族
(resistance-nodulation-
division family);
④
SMR
家族
(staphylococcal mulitdrug
resistance
family)
。流出系统有三个蛋白
组成，即转运子
(efflux
transporter)
、附加蛋白
(accessory
protein)
和
外膜蛋白
(outer membrane channel )
，三者缺一不可
，又称三联外排系统。外膜
蛋白类似于通道蛋白，位于外膜
(G
-
菌
)
或
细胞
壁
(G+
菌
)
，是药物被泵出细胞的外膜通道。附
加蛋白位于转运子与外膜蛋白之间，起桥梁作用，转
运子位于
胞浆膜
，它起着泵的作用。
[
1]
5
、细菌生物被膜的形成
:
细菌生物被膜是指细菌粘附于固体或有机腔道表面
< br>,
形成微菌
落
,
并分泌细胞外多糖蛋白复合物将自身包裹其中而形成的膜状物。当细菌以生物被膜形式
< br>存在时耐药性明显增强
(ro
一
1000
倍
)
，抗生素应用不能有效清
除
BF
，还可诱导耐药性产
生。渗透限
制
:
生物被膜中的大量
胞外多糖
形成分子屏障和电荷屏障，可阻止或延缓抗生素
的渗入，
而且被膜中细菌分泌的一些水解酶类浓度较高，
可促使进入被膜的抗生素灭活
。
营
养限制
:
生物被膜流动性较低，被膜深部氧气、营养物质等浓度较低，细菌处于这种状态下
生长代
谢缓慢，而绝大多数抗生素对此状态细菌不敏感，当使用抗生素时仅杀死表层细菌，
而不
能彻底治愈感染，停药后迅速复发。
[1]
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