-
第五章
呼吸兴奋剂
一、概述
呼吸兴奋药
(respiratory
stimulants)
是一类能够直接或间接地兴奋延脑呼吸中枢而兴奋呼
吸的药物，这类药物可以使呼吸加深，改善通气质量，用以治疗呼吸衰竭。
呼吸衰竭是临床常见的重症和急症，其发病率均较高。据统计，全球每年死于肺炎的
儿
童约
700
万，
其中很大一部分是死于呼吸衰竭。
呼吸衰竭是指气体交换不能满足组织或细胞
代谢需要的病理过程。它可由吸入空气的变化，肺内气体交换障碍，循环功能障碍，或气体
输送系统障碍所致。按引起呼吸衰竭发生的始发部位，可以分为中枢性和外周性呼吸衰竭。<
/p>
呼吸衰竭分为两型，
I
型仅有低氧血症而无高碳酸血症，以换气障碍为主，
II
型为有低
氧血症加高碳酸血症，
以通气障碍为主。
呼吸系统可分为两个部分，
一个是司气体交换的器
官如肺，另一个司肺通气的“泵”
，包括胸壁、呼吸肌、控制呼吸肌的中枢神经系统，两
者
为生命要害器官。据此呼吸衰竭也可分为两类：一类为“泵”衰竭，这类呼吸衰竭与中
枢性
及周围性呼吸障碍有关，表现
PaO
2
升高，继之出现低氧血症，另一类称为“肺”衰竭，由
肺实
质病变所致，表现为低氧血症，
PaO
2
开始正常或降低，以后因呼吸肌疲劳而升高。呼
吸肌疲劳是指呼吸肌收缩减弱，
不能产生足够通气量所需的驱动压。
其原因是由于呼吸肌负
担增加及呼吸肌收缩力下降所致。
引发呼吸衰竭
的原因很多，
以呼吸道疾病最为多见，
其次为急性传染病、
先天性心脏病、
败血症等。细分可以归纳为以下几类：
(1)
呼吸中枢抑制：中枢感染
< br>(
脑膜炎、脑炎、败血症
)
，脑
外伤
(
产伤、颅内肿瘤
)
；
(2)
中枢神经抑制药
过量：吗啡、地西泮或巴比妥类药物过量，孕产妇镇静药过量；
(3)
肺弥散缺陷：肺水肿、肺纤维化、胶原性疾病；
(4)
红细胞与血红蛋白不足：贫血、出血；
(5)
动脉血的化学改变：严重窒息
(
高碳酸血症、低氧血症
)
等；
在临床上，呼吸衰竭的治疗包括用物理的方法——机械通气，和化
学药物——呼吸兴奋
药的应用，此外还有给氧、抗感染等治疗措施。
30
多年来，由于机械通气技术的迅速发展，
其作用已经得
到充分肯定，
成为治疗呼吸衰竭的重要手段。
而呼吸兴奋药因疗
效不一，
长期
存在争论。但是呼吸兴奋药也有自己的优点，如使
用方便、经济、便于普及推广，并且可以
避免机械通气可能出现的一些严重并发症。
另一方面，
许多慢性呼吸衰竭失代偿患者经使用
机械通气抢救挽回生命后，
需要寻求简单的长期家庭治疗措施，
因而呼吸兴奋药重新引起临
床医生的重视。
这类药物除了对
呼吸中枢有一定兴奋作用外，
一般对血管运动中枢也有一定
的兴
奋作用，并能使咳嗽加强而使分泌物易于咳出。但是，我们应当清楚地知道，
这类药物<
/p>
对呼吸的兴奋作用是有限的，因此，对于急性呼吸衰竭的治疗，首先应保持呼吸道的通畅，
同时采取机械通气、
吸氧、输液、抗感染等综合治疗措施，并根
据病情合理地使用呼吸兴奋
药，以取得最佳疗效。
1
二、呼吸兴奋剂的作用机理及其分类
(
一
)
呼吸的调节
正常的呼吸具有自动节律性，日夜不停。这种自动呼吸受到脑干网状结构中存在的
具有
自动节律的呼吸中枢支配，呼吸中枢统一调节全部呼吸肌的活动，包括呼吸的深度和
频率，
呼吸中枢又受到身体内外的各种刺激反射和大脑皮质的调节。
呼吸肌肉是骨骼肌，
因此呼吸
也受大脑皮质的控制，
可以进行随意呼吸。
呼吸肌由膈肌和肋间肌组成。
膈肌受膈神经支配，
膈神经元在颈脊髓灰质前角；
肋间肌受
肋间神经支配，
肋间神经元在脊髓灰质前角。
单纯的
脊髓神经元不能自动发放节律性神经冲动。
位于
延脑脑干网状结构的呼吸中枢有司吸气的神经元和司呼气的神经元组成，
在功能上
相互拮抗，分别称为吸气中枢和呼气中枢，在
CO2
< br>或
H+
的刺激下，交替发生兴奋和抑制。
当吸气中枢兴奋时，
一方面抑制呼气中枢的兴奋，
一方
面同时传出下行冲动，
刺激脊髓中支
配吸气的神经元，引起吸气
活动。吸气中枢兴奋较弱时，
吸气肌收缩也较弱，吸气中枢兴奋
较强时，吸气肌的收缩较强，参加收缩的吸气肌也较多。
吸气中枢兴奋一段时间后，兴奋
性
减低，
同时呼气中枢发生兴奋。
当呼
气中枢兴奋较弱时，
仅抑制吸气中枢的兴奋，
使吸气肌
松弛，
引起被动行呼吸运动。
当呼气中枢兴奋较
强时，
同时还传出下行冲动兴奋脊髓中支配
呼气的神经元，使呼
气肌收缩，引起主动呼气。呼气中枢兴奋一阵后，兴奋性降低，吸气中
枢又发生兴奋，抑
制呼气中枢，开始吸气，形成呼吸周期，周而复始。
呼吸运动
既受到来自呼吸器官自身的各种感受器传入冲动的反射性调节，
也受到其他许
多传入冲动的反射性调节以及高级神经活动的调节，
而反射调节可分为呼吸
器官的感受器反
射调节和化学感受器反射调节。
感受器反射包括
肺牵张感受器反射、
肺毛细血管旁感受器反
射，咳嗽反射，喷嚏
反射以及呼吸肌肉的本体感受器反射。而化学感受器能感受血液中的
CO
2
过多、缺氧以及脑脊液中
H+
浓度升高等变化，引起动脉血压升高和呼吸增强等反射反
应。
外周感受器主要位于循环系统的颈动脉体和主动脉体中，
对呼吸的调节作用，
颈动脉体
的作用要比主动脉体大。
当外周血感受器
受到刺激时产生冲动，
并通过发自颈动脉体的舌咽
神经和发自主
动脉体的迷走神经达到呼吸中枢。
中枢神经系统也有化学感受器，
可以感受器，
可以感受脑脊液中的
CO2
分压升高和
pH
降低而引起呼吸活动加强。
(
二
)
呼吸兴奋剂的作用机理及分类
呼吸兴奋剂的作用机理即是
直接或间接兴奋延脑的呼吸中枢，使呼吸加快加强，增加通
气量，用于防止或治疗肺泡通
气降低。
按其作用部位分：
(1)<
/p>
选择性作用于呼吸中枢的药物：如多沙普伦、二甲弗林、戊四氮、
贝林格、
普西酰胺等。
(2)
选择性作
用于外周化学感受器的药物，
如阿米三嗪、
洛贝林等。
(3)
对呼吸中枢和外周感受器均有作用的药物，如尼可刹米、阿米苯唑
、香草二乙胺、
CO
2
、
H
+
等。
三、呼吸兴奋剂的应用原则
2
适用呼吸兴奋剂，应掌握以下几个基本原则。
(
一
)
正确掌握呼吸兴奋剂的
适应证和合理使用
呼吸兴奋剂的肯
定适应证是中枢神经抑
制药过量引起的呼吸衰竭和其他非器质性中枢性呼吸衰竭。
对于因神经传导系统或者呼吸肌
病变引起的周围性呼吸衰竭，以及肺炎
、肺水肿
(
包括呼吸窘迫综合征
)
和肺间质纤维化等以
换气障碍为特点的周围呼吸衰竭，
使用呼吸兴奋药有弊而无益，
应当禁止使用。
在慢性
阻塞
性肺疾病
(COPD)
患者发生呼
吸衰竭时，呼吸兴奋剂的应用指征很难确定，此类患者的基础
病变在支气管
-
肺。但是近年注意到呼吸中枢敏感性降低和呼吸肌疲劳也都是呼吸衰竭发病
的极其重要因素，
是否使用呼吸兴奋剂应考虑到上述二方面病理
生理因素各自所占的比重以
及呼吸器官和呼吸肌的通气代偿能力再作决定。
因此，
探索一些反映上述因素的简便易行的
客观指标
作为选择呼吸兴奋剂的依据和参考将是有益的。
(
二
)
重视减轻胸肺和气道的机械负荷，充分发挥药
物的积极作用
在使用呼吸兴奋剂时，
应同时减轻胸肺和气道的机械负荷，
才能发挥药物的积极机作用。
呼吸兴奋剂可提高呼吸驱
动，
但是能否转化为有效的通气，<
/p>
还必须保持气道通畅以减低气道阻力，
消除肺间质水肿和
其他影响胸肺顺应性的因素，否则通气驱动增加反而加重气急和增加呼吸做功。
< br>
(
三
)
充分利用呼吸兴奋剂的神志回苏作用
病人的神志一旦转清就应争取时间，取得病
人合作，
积极加
强咳嗽排痰或体位引流，
吸入支气管舒张药，
用面罩加压呼吸以
及纠正病理
性呼吸形态的呼吸练习。
(
四
)
加强综合治疗措施，合理用氧配
合呼吸兴奋剂
合理用氧配合呼吸兴
奋剂，对轻中
度呼吸衰竭可以取得较好的疗效。
但必须密切临床
观察，
如果病情继续发展则应及时改换机
械通气，以免贻误时机
。
四、常用呼吸兴奋剂及其临床疗效评价
尼可刹米
(Nikethamide)
又名可拉明
(Coramine)
，是烟酰胺的衍生物，化学
名是二乙烟酰胺。
【药理作用】
尼可
刹米能直接兴奋延脑呼吸中枢，
增加通气，
也可以刺激颈动脉体
和主
动脉体化学感受器，
反射地兴奋呼吸中枢，
可使呼吸加深加快，
并提高呼吸中枢对二氧化碳
的敏感
性。
动物实验证实，
尼可刹米虽然刺激呼吸中枢增加每分钟通气
量，
但是主要是通气
频率增加，
而代谢
率上升，
通气效率未有明显改善。
在机械负荷增加如气道阻力升
高或胸肺
顺应性降低时，这种消极作用尤为明显，因而利弊得失相当，甚至弊大于利。对
大脑皮层、
血管运动中枢和脊髓有较弱的兴奋作用，
可使定向力
和注意力改善，
有一定的苏醒作用，
但
持续时间短，停药后又迅速陷入原先状态。其他器官无直接兴奋作用。
【体内过程】口服或注射均易吸收，
但临床上主要以静脉给药，也有肌内注射给
药。药
物进入体内后迅速分布至全身各部位，
因而作用时间短暂
，
一次静脉注射仅维持
5-10
分钟。
药物在体内部分地转变为烟酰胺，然后再被甲基化，成为
N-<
/p>
甲基烟酰胺，经尿排出。
【临床用途】
尼可刹米作用较温和，安全范围较宽，常用于各种原因引起的呼吸抑制。
3
在对抗中枢抑制药物中毒方面，
一
般认为对吗啡中毒者较好，
对巴比妥类中毒效果较差。
本
品用静脉注射间歇给药法较其他给药方法效果好。
用于治疗呼吸衰竭评
价不一，
但仍是目前
国内临床应用最广泛的呼吸兴奋药。
尼可刹米最适合的给药途径是静脉注射，用
20mg/kg
经稀释后
15
分钟内注
射完，每小
时
1
次，可连续注射
7
次。间隙
12
小时
后根据病情再次给药。
本品易产生快速耐受现象，
连续注射
7
次后可见呼吸兴奋作用明显减弱，
接着再次给药
时，即使剂量加大到
40mg
/kg
，用药后
CO2
分压无明显改变
。亦可作为皮下或肌内注射，
但是疗效较差，成人一次
0.25
-0.5g
，极量一次
1.25g
。小
儿剂按成人折算。
【不良反应】
治疗
剂量尼可刹米不良反应较少，
可有出汗和皮肤瘙痒等，
大剂量时
可出
现高血压、心悸、心律失常、咳嗽、呕吐、震颤、肌强直和高热等。尼可刹米过量中
毒时可
引起惊厥，随后中枢抑制。本品增加耗氧，抢救不宜久用。
阿米苯唑
Amiphenazole
本品又名氨苯噻唑，时尼可刹米的衍生物，化构名为
2
，<
/p>
4-
二氨基
-5-
苯噻唑，也是呼吸
中枢兴奋药，
能改善呼吸和减轻高碳酸血症
。
其呼吸兴奋作用较尼可刹米强，
但是不及多沙
普仑。本品尚有轻度降压作用。本品在体内代谢后可转化为
2
< br>，
4-
二羟
-5-
苯噻唑，后者具有
中枢抑制作用，
能对抗母体的呼吸
兴奋作用和惊厥作用，
对于这两点在临床应用中应加以注
意。口
服常用剂量为每次
100mg
，一日
3
-4
次。
阿米三嗪
Almitrine
阿米三
嗪又名阿米曲仑，
V
ectarion
，
S-2620
，是一种哌嗪衍生物。
【药理作用】本药主要通过外周化学感受器
(
< br>包括颈动脉体、主动脉体和周围动脉
)
对血
中
O
2
分压变化的敏感性，
对血中的
CO2
分压变化似不敏感。动物实验表明，将小剂量药
物
直接注射于颈动脉附近能引起呼吸频率和通气量增加，
若切除
颈动脉体神经和迷走神经则不
引起呼吸改变；
在椎动脉或脑池内
注射亦无呼吸兴奋作用出现，
表明本品不是直接作用于中
枢，<
/p>
而是通过刺激外周化学感受器引起通气通气改善的。
在慢性阻塞性
肺疾患病例，
不论口
服或静脉注射均可改善通气功能，并使通气
/
血流
(V/Q)
< br>比值提高，
从而使血的
O2
升高
。
临
床证明本药确有很好的疗效。
但是
实验和临床观察还发现，
应用本品后
PaO2
< br>改善而
PaCO2
变化不明显。在维持恒定通气量的机械
呼吸患者加用本药，亦可见
PaO2
改善而
PaCO2
无
变化，
提示本药改善
低氧血症不能单纯以增加通气量来解释，
提示阿米三嗪与换气改善有关。
有人应用感应性体积容积描记技术观察到服用阿米三嗪
100mg
后每分钟通气量增加
10%
，
主要是潮气量增加，
吸气时间缩短。
因此，
< br>有可能是呼吸的形态改变影响到肺内吸气分布而
改善
V/
Q
比率。推测阿米三嗪可能加强肺缺氧的肺血管收缩反应，使通气不良肺区血管收
缩，血流向通气较好区域灌注，因而认为阿米三嗪改善低氧血症与纠正
V/Q
失调有关。
【体内过程】口服
阿米三嗪易吸收，其生物利用率大于
86%
，
< br>2-3
小时达高峰血药半衰
4
期约为
40
小时。
10%
以原形从尿中排出，
80%
以上通过代谢经胆道由粪便排泄。肾功能减
退不影响用药剂量。
【临床用途】可用于各种原因引起的呼吸衰竭。对手术后中枢抑制药引起的呼吸抑制亦<
/p>
有疗效。
本药最大优点使不引起脊髓兴奋，
因而剂量偏大不发生惊厥；
也不会引起骨骼肌过
度活动而增加
氧耗量。
呼吸兴奋作用时间长，
一次用药后可维持作用
6
小时以上，
且安全范
围宽，
是一个较理想的呼吸兴奋药，
是近年来非常引人注目的新
型呼吸兴奋药成人口服常用
剂量每次
100mg
，
1
日
3
次，静脉注射每次
100mg
。
【不良反应】不良反应少见，据报道个别病例静脉注射后发生心动过缓、支气管痉挛，<
/p>
停药后迅速消失。
多沙普仑
Doxapram
本品又名
吗乙苯吡酮，是吡咯烷酮的衍生物，一种人工合成的新型呼吸兴奋药。
由于多沙普仑兴奋呼吸中枢的作用远远大于兴奋大脑皮层和脊髓，
因此多沙普仑
也是近
年来临床上认为最安全和被普遍接受的呼吸兴奋药。
<
/p>
【药理作用】多沙普仑能选择性的直接兴奋延脑呼吸中枢，使呼吸加深加快，通气量增
加。
大剂量能兴奋脑干和脊髓，
但是对大脑
皮层影响很小。
致痉剂量是兴奋呼吸剂量
70
< br>倍，
故安全范围大，
治疗指数高。
多沙普仑也能刺激颈动脉和主动脉体化学感受器，
反射地兴奋
延脑呼吸中枢。
用双盲法的临床试验证明，
多沙普仑兴奋呼吸中
枢的作用较尼可刹米强，
而
毒性反应与之相当。急性呼吸衰竭的
病人应用多沙普仑后，潮气量、
CO2
分压、血的氧饱
和度均有改善。一次给药后
20-40
秒开始呼
吸兴奋，
1-2
分钟作用达高峰，持续
5-12
分钟。
本品除了兴奋呼吸外，亦有苏醒作用。用于静脉
全麻后催醒，
几乎不再重新昏睡，
并恢复咽
喉反射。
【体内过程】多沙普仑经静脉注射进入人体后代
谢迅速，血浆中药物浓度很快下降，在
注射
1.5mg/kg<
/p>
盐酸多沙普仑
1
小时后，血浆浓度均低于
2ug/ml
，
24
< br>小时内经尿排出的原形
药物仅为用量的
0.4%-4%<
/p>
。
【临床应用】多沙普仑主要用于解救
麻醉药、中枢抑制剂引起的中枢抑制。对于手术后
自发性换气不足及小儿中枢性肺换气不
足综合征，
在改善症状上也有一定疗效。
用于静脉全
麻后催醒，
几乎不再重新昏睡，
并恢复咽喉反射。
多沙普仑也可用于新生儿兴奋呼吸。
静脉
注射后
20-40
秒开始呼吸兴奋，
1-2
分钟作用达到高峰，持续
5-12
分钟。对麻醉药引起的中
枢抑制，一般用量为
0.5-1.0
mg/kg
，不超过
1.5-2.0mg/kg
，稀释后静脉注射，开始滴速
1.5mg/min
，以
后可酌情加速。对于其他药物引起的中枢抑制，静注
2.0mg/kg
< br>，每
1-2
小时
可重复
1
次，直至病人苏醒。每日最高剂量应低于
2.
4g
。
【不良反应】剂量过大或滴速
过快，可以引起脉搏加快、血压升高、心律失常、以及头
痛、乏力、恶心、呕吐、腹泻、
尿潴留和呼吸困难等。中毒时可出现惊厥，随后中枢抑制。
有癫痫、惊厥、高血压、肺部
疾患、冠心病者禁用，孕妇及
12
岁以下儿童慎用。长期应用<
/p>
5
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