-
学杂志
,
2000,
20
(
9
)
:
54 4
2
545
1
[
18
]
吴永宁
,
陈东生
,
付磊
,
等
1
菝葜三种提取物活血化瘀
[
]
Song
JH,
K
wo n
HD,
LeeW
K,
et
al< /p>
1
Anti
m
icr
obial
activ
2
ity
and
compositi
on
of
extra ct
fr
om
S
m
ilax
china
r
oot
1
J
1
Korean
S
oc
1
Food
Sci
1
Nutr
1
1998,
27
(
4
)
:
574
1
[
23
]
Ki
m
S
W
,
Son
KH,
Chung
KC
1
Mutagenic
effect
of
Ster
2
oidal
Saponins
fr
om
S
m
ilax
china
Rhizomes
1
Yakhak
Hee
2
chi,
1989,
33
(
5
)
:
285
1
[
24
]
< p>文朝阳
,
丰平
,
丁相海
,
等
1
复 方菝葜抑瘤机理的实验
药理作用研究
1
中国药科大学学报
,
2001,
32
(
6
)
:
448
2
450
1
[
19
]
吕永宁
,
陈东生
,
邓俊刚
,
等
1
菝葜对小鼠佐剂性关节
炎作用的
研
究
1
中
国
现
代
应
用
药
学
杂
志
< br>,
1998,
15
(
5<
/p>
)
:
5
2
7
1
[
20
]
马世平
,
卫敏
,
郭健
,
等
1
菝 葜对小鼠血糖和肝糖元的
研究
1
北京中医
,
2001,
4:
44
2
45
1
[
25
]
Si
Eun
Lee,
Eun
M< /p>
i
Ju,
Jeong
Hee
Ki
m
1
Free
radical
scavenging
and
anti
oxid ant
enzy
me
fortifying
act ivities
of
extracts
fr
om
S
m
ilax
china
r
oot
1
Experi
m
ental
and
Molec
2
ularM
edicine,
2001,
33
< p>(
4
)
:
263
2
268
1
影响
1
中国现代应用药学杂志
,
19 98,
15
(
5
)
:
5
2
7
< br>1
[
21
]
Ki
m
Young
M
i,
et
al
1
Effects
of
natural
p
r
oducts
on
the
inducti
on
of
NAD
(
P
)
H:
quinone
reductase
in
hepalclc
7
cells
f
or
the
devel
opment
of
cancer
< p>chemop
reventive
a
2
gents
1
Nat
1
Pr
od
1
Sci,
1997,
3
(
2
)
:
81
1
(
2005
-
06
-
< p>08
收稿
)
β
2
榄
香烯抗肿瘤作用的基础与临床研究
花文峰
,
蔡绍晖
(
暨南大学
药学院临床药理教研室
,
广东广州
51
0632
)
β
2
< /p>
摘要
榄
香烯是温莪术抗肿瘤作用的主要活性成分< /p>
,
具有抗瘤谱广泛
,
疗效确切
,
毒副作用轻微
,
能明显提
高肿瘤患者生存质量等突出优点
。
< p>本文就
β
2
榄
香烯抗肿瘤作 用的基础研究与临床应用的现状及其亟待解决的问
题作一综述
。
β
2
关键词
榄
香烯
;
温莪术
;
抗肿瘤作用
中图分类号
:
R282
1
71
文献标标码
:
A
文章编号
< br>:
1001
2
4454
< br>(
2006
)
01
2
0093
2
05
榄香烯
(
Ele
)
是从姜科植物温莪术
(
Curcu
2
ma
ar
omatica
Salisb
1
)
中提取的萜烯类化合物
。
基于
上世纪
70
年代莪术挥发油局部治疗宫颈癌有良好
效果的发现
,
近二十多年来人们围绕温莪术的抗肿<
/p>
瘤作用及其相关活性成分和作用机制等展开了系统
深入的研究
。
基础及临床实验等研究结果表明
:
β
2
榄香烯
(
其结构见图
1
)
是温莪术抗肿瘤作用的
主要
物质基础
,
具有抗瘤谱广泛
,
疗效确切
,
毒副作
用轻
〔
1
～
3
〕
微等突出优点
。以
β
2
榄
香烯为其主要成分的
榄香烯
乳注射液是我国自主研发成功的二类抗肿瘤
新药
,
目前在临床广泛用于恶性浆膜腔积液
、
肺癌
、
消化道肿瘤
、
脑瘤以及其它浅表性肿瘤的治疗
。本
文就
β
2
榄
< p>香烯抗肿瘤作用的基础研究与临床应用
的现状及其亟待解决的问题作一综述
。
β
2
1
榄
香烯抗肿瘤作用的基础研究
1
1
1
体外抗肿瘤活性研究
体外细胞增殖活性实
验表明
,
β
2
榄
香烯对多种肿瘤细胞的增殖活性具有
选择性抑制作用
。
表
1
显示用
MTT
法所测得的
β
2
榄香烯抑制部分细胞株在体外增殖的实验结果
。
由
中药材第
29
卷第
1
期
2006
年
1
月
此可见
,
尽管不同肿瘤细胞对
β
2
香烯抑制作用的
敏感性存在差异
,
但是相对于正常细胞而言
,
β
2
榄
香
烯对肿瘤细胞的抑制作用呈现出明显的选
择性
。
肖
〔
4
< br>〕
立森
等采用
MTT
法检测并比较了
β
2
榄
香烯 与
5
2
F
U
< p>、
ADM
、
ADD
、
VCR
、
MTX<
/p>
、
Vp
2
16<
/p>
、
MMC
等
7<
/p>
种抗癌
药物的敏感性
。
结果表明< /p>
:
β
2
榄
香烯对食道癌
、
大肠
癌
、
胃癌
、
胰头癌及乳腺癌体外细胞毒性与这些抗癌
药物相<
/p>
近
。
39
例
临
床
癌
症
患
者
,
其
中
19
例
(
占
48
1
7%
)
体外实验显示对
β<
/p>
2
榄
香烯敏感
。
β
2
图
1
榄
香烯的化学结构
(
1
2
甲
基
2
1
2
乙
烯基
2
2
,
< p>4
2
二
异丙基环己烷
)
?
9
3
?
< br>β
2
1
1
2
榄
香烯体内抗肿瘤作用研究
研究报道
,
榄香烯注射液对小鼠艾氏腹水癌
(
E
AC
)
,
网织细胞
肉瘤腹水型
(
ARS
)
、
小鼠白血病
(
L1
201
和
P
388
)
及大
鼠吉田肉瘤腹水型
(
Y
AS
)
等肿瘤均有明显的抑制作
用
,
其抑制率及生命延长率均达
75%
。榄香烯注
射液对小鼠肌肉接种的
U
14
瘤株亦有显著的抑制作
用
,
并可阻断或延迟肺和淋巴道的转移
,
可抑制
S
D
大鼠肌肉接种的
< br>W
alker
265
肉瘤的生长
,
对
C
57
小鼠皮
下接种的
Le
wis
肺癌和
B
16
黑色素
瘤也有明显的抑
制作用
。
β
2
1
1
3
榄
香烯抗肿瘤作用机制研究
1
1
3
1
1
<
/p>
诱导肿瘤细胞凋亡
:
已证实
β
2
榄
香烯能够
〔
7
、
8
〕
诱导多种肿瘤细胞发生凋亡
。袁静
等发现
:
经
β
2
榄
香 烯处理的
K562
细胞呈现出细胞凋亡特征性
< br>的表现
,
如核固缩
,
染色质边集
,
凋亡小体形成
,
琼脂
糖凝胶电泳
DNA
梯状条带
,
原位末端标记阳性等
。
凋亡细胞发生率与
β
2
榄
香烯处理的浓度
、
时间均呈
正相关
。
进一步
,
用流式细胞仪检测到渐强
的凋亡
峰
。
同时也观察到
,
P
I
染色阳性的坏死细胞较少见
且不
随药物浓度增高和作用时间延长而增多
,
提示
< br>β
2
榄
香烯对人白血病
K
562
细胞的主要效应是诱导
〔
9
〕
凋亡
。
陈龙帮等
采 用透射电镜和
TdT
介导脱氧
核苷酸缺
口末端标记技术证实
β
2
榄
香烯 可诱导
B
16
细胞出现典型的凋亡形态
,
其作用亦呈现剂量及时
间依赖关系<
/p>
。
1
1
3
1
2
诱导肿瘤细胞分化
:
诱导恶性肿瘤细胞向
着正常细胞方向逆分化是当今
肿瘤治疗学发展的重
要方向之一
。
有证据表明
< p>,
β
2
榄
香烯具有 诱导某些
肿瘤细胞逆向分化的作用
。钱军等用
β
2
榄
香烯处
理肺癌细胞
,
结果导致肺癌细胞增殖减慢
,
G0
/G1
期细胞比例增多
,
S
期比例减少
,
增殖指数下降
时癌细胞缩小变圆
,
形态趋于
一致
,
细胞核浆比例下
降
,
常染色质减少
、
异染色质增多等成熟分化的 表
〔
10
〕
征
。
另据报道
,
经
β
2
榄
香烯处理的
B<
/p>
16
细胞株
,
无
论是在形态还是功能都表现出向正常细胞逆转的趋
势
、
变长
,
多数
细胞具有树突样结构
;
〔
1
〕
黑色素生成能力提高
,
酪氨酸酶的活力增强
。
〔
12
< br>〕
1
1
3
1
3
抗肿瘤转移作用
:
吴伟忠
等观察到
β
2
榄
〔
9
、<
/p>
13
〕
香烯具有抑制荷瘤小鼠肿瘤转移作
用
。陈龙邦
等报道
β
2
榄
香烯能显著抑制小鼠
B16
黑
色素瘤肺
转移模型肺转移结节形成
。临床应用
β
2
榄
香烯治
疗骨转移性肿瘤
,
胃肠道肿瘤腹腔转移亦取得较好
的疗效<
/p>
。
进一步分析其抗转移机制发现
,
β
2
榄
香烯
能够降低荷瘤小鼠血
清中层粘连蛋白
(
LN
)
含量
,
抑
制肿瘤细胞对纤维
结合蛋白和
LN
的粘附
,
减弱
B16
?
9
?
〔
6
〕
〔
5
〕
细胞
的运动能力
。
1
1
3<
/p>
1
4
逆转肿瘤细胞耐药
:
肿瘤细胞对化疗药物
的耐受性是导致
临床化疗失败
的主要原因之一
,
有
效遏制多药耐药
(
MDR
)
性的产生
,
必将使肿瘤化疗
取得突破性进展
。目前解决
MDR
的策略主要有两
种
:
一是不断寻找对具
有多药耐药性细胞敏感的抗
肿瘤新药
;
二是通过增加细胞内药物浓度而逆转其
多药耐药性
。
〔
14
〕
王宝成
等 考察了
β
2
榄
香烯对人肝癌细胞 耐
药株
BEL
2
7402
/DOX
的敏感性
。结果显示
:
β
2
榄
香
< p>烯对
MDR1
基因高表达的耐药细胞株仍有较强的
抑制
作
用
。
β<
/p>
2
榄
香
烯
长
期
作
用
于
肿
瘤
细< /p>
胞
,
其
MDR1
mRNA
的转录及
P
2
gp
的表达水平均未见明
显增加
。
这表明榄香烯不易使肿瘤细胞产生抗药
性
,<
/p>
特别适用于已对其它化疗药物产生耐受性的肿
〔
< br>15
〕
瘤治疗
。
新近
,
胡军
等报道
,
非细胞毒性剂量的
β
2
榄
香烯作用于耐阿霉素
(
adria
myc in,
ADM
)
的人
乳
腺癌细胞
MCF
2
7
/ ADR,
可诱导其耐药性部分逆
转
,<
/p>
细胞内
ADM
浓度明显升高
,
而且低毒剂量作用
效果明显高于非细胞毒性剂量<
/p>
。这说明
,
β
2
榄
香烯
能通过增加细胞内药物浓度而逆转
MDR
。
β
2
榄
香
烯对肿瘤细胞耐药性的逆转效应提示其适用于对其
它
化疗药物产生耐药性的恶性肿瘤治疗
。
1
1
3
1
5
其它机制
:
β
2
榄
香烯能增强
T
淋巴细胞亚
群的功能
,
对辅助性和杀伤性淋巴细胞均有促进作
〔
3
〕
用
。
用
β
2
榄
香 烯处理的
H22
细胞其免疫原性增
〔<
/p>
12
〕
强
,
从而激发机体产生特异性抗肿瘤免疫
。另据
报道
,
β
2
榄
香 烯能够抑制
K562
细胞的端粒酶活性
,
抑制作用呈浓度
、
时间依赖性
,
故抑制端粒酶活性亦
〔
16
〕
可能是其抗肿瘤的机制之一
。
β
2
2
榄
< p>香烯抗肿瘤的临床应用
目前榄香烯乳剂在临床主要用于恶性浆膜腔积
液
、
肺癌
、
消化道肿瘤
、
脑瘤以及其它浅表性肿瘤的
化疗
,
对白血病
、
恶性淋巴瘤
、
食管癌
、
胃癌
、
乳腺癌
〔
17
〕
等亦有一定疗效
〔<
/p>
18
〕
2
1
1
作用于肺癌和恶性胸腔积液
< /p>
秦叔逵
等
用榄香烯乳静脉注射液治疗中晚期肺癌<
/p>
。全组
53
例
,
近期有效率为
32
1
1
%
,
生活质量改善率
54
1
7%
,
其中原发性肺癌组
< br>46
例
,
两率分别为
34
1
8%
和
56
1
5%
;
转移性肺癌组
7
例
,
两率分别为
14
1
3%
和
〔
19
〕
42
1
9%
。
王京
等采用榄香烯乳联合
CE
方案治疗
小细胞肺癌
。
临床观察到实验组有效率为
92
1
3%
,
对照组为
73
1
3%
,
而不良反应骨髓抑制率却显著低
〔
20
〕
于对照
组
。徐
千
朗
等
报
告
经
< p>榄香
烯
乳
联
合
VM
26
、
CCNU
、
P
DD
治疗肺癌脑转移转移<
/p>
30
例患者
,
中
药材第
29
卷第
1
期
2006
年
1
< br>月
-
-
-
-
-
-
-
-
-
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