大学的录取-大学的录取
·
综
述
·
多肽修饰脂质体靶向药物递送系统研究进展
吴学萍,王驰
*
(
重庆 医科大学药学院药物化学教研室,重庆
400016)
摘要:目的
介绍近年来多肽修饰脂质体靶向药物递送系统的研究进展。
方法
查阅和归纳总结近几年相关文献。
结果
阐述了精氨酸
-
甘氨酸
-
天冬氨酸
(RGD)
多肽、丙氨酸
-
< p>脯氨酸-
精氨酸
-
脯氨酸
-< /p>
甘氨酸
(APRPG)
多肽、细胞穿透肽
(CPP)
、血
管活性肠肽
(VIP)
等修饰脂质体 的研究进展。多肽修饰的包载药物的脂质体可以增加药物在体内的选择性,减少药物毒副
作用,提高药物治疗指数。
结论
多肽分子是机 体内一类重要的生物活性物质,将其作为导向物以配体
-
受体特异性结合
的方式应用于靶向药物递送系统,具有良好的研究价值和应用前景。
< p>
关键词
:
多肽;脂质体;靶向药物递送系统;配体;受体
< p>
中图分类号
:
R945
文献标志码
:
A
文章编号
:
1007-7693(2010)08-0681-05
Advances in Peptide-Modified Liposome
Targeted Drug Delivery System
WU Xueping, WANG
Chi
*
(
Department of Pharmaceutical Chemistry, College of Pharmacy, Chongqing Medical University,
Chongqing
400016, China
)
ABSTRACT: OBJECTIVE
To introduce the advances of peptide-modified liposome targeted drug delivery system.
METHODS
The relevant
literatures in recent years were referred and
summarized.
RESULTS
The advances of
liposomes modified by
arginine-glycine-aspartic (RGD)
peptide, alanine-proline-arginine-proline-glycine
(APRPG) peptide, cell-penetrating peptide (CPP),
vasoactive intestinal peptide (VIP)
were elaborated. Peptide-modified drug-loaded
liposomes may increase the selectivity of drugs
in
vivo
and reduce side effects of drugs to improve their therapeutic index.
CONCLUSION
Peptide molecules are a class of
important bioactive
substances to the body, which are applied in
targeted drug delivery system by specific-
combination of
ligand-receptor with
good values and application prospects.
KEY WORDS:
peptide; liposome; targeted drug delivery system; ligand; receptor
主动靶向药物传递是指利用特定的生物过
程,如特异性的配体
-
受体识别和相互作用,来提
高
特定部位的药物浓度。主动靶向系统以抗体、
多肽、糖类、维生素、糖蛋白等作为配体与
靶细
胞受体进行专属性作用。其中,多肽分子是机体
内一类重要
的生物活性物质,具有良好的生物相
容性、靶向性、无免疫原性、低毒性等优点,将
p>
其
作
为
配
体
应
用
于
靶
向
药
物 p>
递
送
系
统
(targeted
drug delivery system
,
TDDS )
,得到越来越广泛的
关注。随着对肿瘤细胞的研究深入到分子水平,<
/p>
在肿瘤细胞表面或肿瘤相关血管表面发现一系列
受体与肿瘤生长增
殖密切相关,并在肿瘤组织中
过度表达。受体与其配体的结合具有特异性、选
择性和饱和性,且亲和力强、生物效应明显。利
用多肽配体为药物载体,通
过受体的介导作用,
可以增加病灶区的药物浓度,提高疗效,降低不
良反应,从而达到靶向治疗的目的。
脂质体是一种定向药物载体,
具有一定的被动
靶向作用,
在许多疾病尤其是癌症的治疗 中显示了
明显的优越性。
在脂质双层中掺入对特定细胞具有
选择性和亲和性的配体,
利用细胞受体对配体的识
别作用可以
实现主动靶向释放药物。例如,多肽修
饰的靶向脂质体借助受体与多肽配体的特异性相<
/p>
互作用可将脂质体靶向到含有配体特异性受体的
器官、组织或细胞
,同时受体与配体结合可促进脂
质体内化进入细胞内,增加药物选择性,减少药物
毒副作用,提高药物治疗指数,显示了良好的研究
价值和应用前景。<
/p>
本文综述了多肽作为配体修饰的
载药脂质体这种主动靶向药物递送系统的应
用研
究进展。
*
作者简介:
吴学萍,女,硕士生
Tel:
E-mail:
xuepingw.8503@
Tel:
E-mail:
wchi639@
通信作者:
王驰,男,博士,副教授
JMAP,
2010
August,
V
ol.27
No.8
·
681
·
中国现代应用药学
2010
年
8
月第
27
卷第
8
期
Chin
1
精氨酸
-< /p>
甘氨酸
-
天冬氨酸
(RGD)
多肽修 饰的脂
质体
RGD
是由精氨酸
(Arg)
、甘氨酸
(Gly)
、天冬氨
酸
(Asp) 3
个氨基酸组成的序列肽,
是近几 年来发现
的具有高生物活性的短肽序列之一。
RGD
肽作 为
整合素和其配体相互作用的识别位点,
介导细胞与
细胞外基质
(extra cellular matrix
,
ECM)
及细胞间的
黏附作用,同时具有信号传导功能。由于
RGD
肽
无免疫原性、无毒副作用,因此成为抑制肿瘤转移
研究的一个热点。
XIONG
等< /p>
[1-2]
将
RGD 3
肽连接到立体稳定脂
质体
(sterically stabilized liposomes
,
SSL)
末端,制
备得到了包载阿霉素
(doxorubicine
, p>
DOX)
的
RGD
修饰的立体稳定脂质体
p>
(RGD-SSL-DOX)
。
以游离的
DO
X
和
SSL-DOX
作为对照,考察了
RGD- SSL-
DOX
的体外吸收情况和细胞毒性,并在患有黑素
< p>瘤
B16
肿瘤的
C57BL/6
小鼠 体内对
RGD-SSL-DOX
进行了生物分布和治疗效用的考察。
p>
流式细胞仪和
共聚焦显微镜研究显示,
通过整合素介导的胞吞 作
用,
RGD-SSL
可以促进黑素瘤细胞对
< p>DOX的吸收。
相较于
SSL- DOX
,
RGD-SSL- DOX
对黑素瘤细胞
具有更高的细胞毒性。经过
RGD- SSL-DOX
和
SSL-
DOX
处理的小鼠平均存活时间分别为
55 d
和
44 d
。尽管
RGD-SSL- DOX
和
SSL-DOX
都可以延
长循环
时间,增加肿瘤积聚,但是
RGD-SSL- DOX
在脾脏的吸收明显高于
SSL- DOX
。与注射相同剂
量的
SSL-DOX
和游离
DOX
的小鼠相比,注射
RGD-SSL-DO
X
的小鼠的肿瘤生长明显滞后。实验
结果表明,
RGD< /p>
修饰的
SSL
作为一种很有前景的
细胞内靶
向载体,
可以将化疗药物有效地传送至肿
瘤细胞,从而改善对实体瘤的治
疗效用。
在一种自发性肺转移模型研究中发现,与游
< br>离的
5-
氟尿嘧啶和非靶向脂质体对照组相比,
R
GD
修饰的脂质体化的
5-
氟尿嘧啶具有更强的肿
瘤转移和血管生成活性
[3]
。
Pat tillo
等
[4]
将该方法应
用于增强考布他汀
(
一种抗血管生成药物
)
的治疗
作用。研究发现,在同源性
B16F10
肿瘤模 型中,
联合应用传统紫外照射与
RGD
修饰的脂质体化的
考布他汀可抑制肿瘤生长,而采用单一疗法却无
法抑制肿瘤的生
长。
Ito
等
[5]
制备了
RGD
修饰的磁性阳离子脂质体
(
RGD-MCLs)
,
以角质化细胞株
HaCaT
为模型细胞,
考察了
RGD- MCLs
在细胞形成过程中的作用。结
果发现
RGD-M CLs
可以诱导该细胞黏附,构建细
胞支架,表达纤连蛋白。这项研究表
明,应用
RGD-MCLs
构建细胞将会成为组织工程学和细胞
生物学研究中很有前景的一种方法。
ZHAO
等
[6]
制
备
了
RGD
修
饰
的
包
载
紫
杉
醇
(paclitaxel
,
PTX)
的
立
体
稳
定
脂
质
体
(RGD-SSL
-PTX)
,
考察了其体外细胞毒性及细胞内摄取情况,
并评价了其对接种人卵巢癌细胞
SKOV-3
的裸鼠的
体内抗肿瘤活性。结果表明,与
SSL- PTX
对照组相
比,
RGD-SSL-PTX
< p>对SKOV-3
细胞具有显著的细胞
毒性,脂质体的
细胞内摄取量增加了
6.21
倍。与
SSL-
PTX
和
紫杉醇注射液对照组相比较,
RGD
-SSL-PTX
对接种了
SKOV-3
细胞的裸鼠具有更强的
体内抗肿瘤活性,可能是由于
RGD-SSL - PTX
与肿
瘤细胞上过表达的整合素受体结合增加了对肿瘤
的靶向性。
RGD-SSL-PTX
是一种很有前景的药物
< p>递送系统,可以增加药物递送的选择性,提高治疗
效果。
2
丙氨酸
-
脯氨酸
-
精氨酸
-
脯氨酸
-
甘氨酸
(APRPG)
多肽修饰的脂质体
APRPG(Ala-Pro-Arg-Pro-Gly)
,即丙氨酸< /p>
-
脯氨
酸
-
精氨酸
-
脯氨酸
-
甘氨酸序列,
能够特异性作用于
肿瘤的新生血管部位,
可以作为探针主动靶向于新
生血管。
APRPG
修饰的脂质体有利于将包裹的药
物
递送到血管生成脉管系统。
Maeda
等
[7]
分离出了
APRPG
五肽,
< p>它能够特
异性结合于肿瘤新生血管部位。体内实验表明,
A
PRPG
修饰的包载
DOX
的脂质体可以高度特异
性地积聚在肿瘤组织,显著抑制肿瘤生长,延长
存活时间
( p>
达到
74 d)
,具有显著的抗肿瘤活性。
用
APRPG
修
饰
的
脂
质
体
稳
定
,
大
小
在
120~
170 nm
且近中性,在 血中无明显聚集。采用荧光
标记的磷脂分子
N
-4- p>
硝基苯并
-2-
乙二酸
-1
,
3-
二唑
磷脂酰乙醇胺
(
N
-4-Nitrobenzo-2-Oxa-1
,
3-Diazole
Phosphatidylethanolamine
,简称为
NBD-PE)
检测
APRPG
修饰的脂质体的细 胞亲和力。结果显示:
APRPG
修饰的脂质体对血管内皮生长因子高表 达
的人脐静脉内皮细胞具有显著的亲和力,
NBD- PE
的量为
58 ng
;而对于不表达血管内皮生长因子 的
结肠癌细胞
C26 NL17
则几乎没有亲和力,
NBD- PE
的量仅为
6 ng
。肿瘤新生血管是肿瘤生长、增殖 、
转移的关键性因素,应用
APRPG
修饰的脂质体针< /p>
对肿瘤新生血管进行的抗肿瘤血管新生疗法几乎
2010
年
8
月第
27
卷第
8
期
·
682
·
Chin
JMAP,
2010
August,
V
ol.27
No.8
中国现代应用药学
上海 财经大学-上海 财经大学
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